Predčasné dospievanie
Predčasná puberta
Normálna puberta (normálne dospievanie)
Je známe, že vzostup hladín gonadotropínov (FSH a LH) a pohlavných hormónov je spojený nielen s nástupom dospievania, ale dochádza k nemu aj u normálnych zdravých novorodencov. Tomuto obdobiu sa hovorí tiež „minipuberta“. Hladina testosterónu u chlapcov môže byť v „minipuberte“ až polovičná v porovnaní s dospelými mužmi. K výraznému poklesu hormonálnych hladín na nízke hladiny detského (pokojového) obdobia dochádza za normálnych podmienok vo veku 3 – 6 mesiacov, u dievčat niekedy až v priebehu 1. roka, vzácne neskôr. V období medzi 4. až 6. rokom veku je tvorba gonadotropínov a pohlavných hormónov veľmi nízka. Vo veku 7 – 8 rokov dochádza k miernemu vzostupu hormonálnych hladín, ktoré nie sú sprevádzané „viditeľným vývojom“ pohlavných znakov. Hormonálne zmeny v puberte prebiehajú postupne, vývoj druhotných pohlavných znakov sa začína po dosiahnutí prahových hodnôt hormonálnych hladín. Vzostup hladín pohlavných hormónov sa začína niekoľko rokov pred vývojom druhotných pohlavných znakov. Puberta predstavuje zmeny spojené so zrením pohlavných žliaz, to znamená semenníkov u chlapcov a vaječníkov u dievčat. Ako už bolo uvedené, až do puberty sú hladiny pohlavných hormónov u chlapcov aj u dievčat veľmi nízke, ich vzostup k prahovým hladinám ovplyvňuje vývoj druhotných pohlavných znakov a podnecuje pubertálne rastové urýchlenie. Za normálnych okolností puberta u väčšiny dievčat prebieha medzi 10. a 13. rokom. Prvým viditeľným prejavom je obvykle začiatok vývoja mliečnych žliaz a tým aj zväčšovanie pŕs (väčšinou vo veku 10,5 – 11 rokov), nasleduje vývoj pubického ochlpenia. Môže to však byť aj naopak (vývoj pubického ochlpenia môže predchádzať vývoju mliečnych žliaz). Prvé menštruačné krvácanie (menarché) sa u dievčat obvykle dostavuje medzi 11. a 14. rokom, u väčšiny našich dievčat vo veku 12,5 – 13 rokov (normálne rozmedzie 10 – 15 rokov). U chlapcov s normálnym pohlavným vývojom sa najprv zväčšujú semenníky, potom penis (pohlavný orgán, pohlavný úd) a objavuje sa pubické ochlpenie. K týmto zmenám dochádza medzi 10. a 14. rokom. Ochlpenie v podpazuší a prehĺbenie hlasu sa objavuje u chlapcov typicky medzi 13. a 16. rokom. Priemerný vek začiatku puberty sa u dievčat a chlapcov líši iba o 6 mesiacov, môže však ísť o rozdiel aj niekoľkých rokov. Tento rozdiel môže súvisieť aj so známou skúsenosťou, že včasné známky puberty u chlapcov bývajú menej nápadné ako u dievčat. Zväčšovanie semenníkov spravidla unikne pozornosti rodičov, zväčšovanie pŕs u dievčat je zrejmé, a nebýva preto prehliadnuté. Čas od začiatku puberty k úplnému dozretiu sa pohybuje medzi 18 mesiacmi a 5 rokmi. Puberta je zakončená dosiahnutím plodnosti (tvorbou spermií u chlapcov a vyzrievaním vajíčok u dievčat). Rastové urýchlenie v puberte závisí od tvorby rastového hormónu a pohlavných hormónov. Pri poruche tvorby niektorého z týchto hormónov je zrýchlenie rastu (rastový špurt) narušené. U dievčat dochádza k urýchleniu rastu (k zrýchleniu rastu – špurtu) skoro po začiatku dospievania, po menarché sa rast už spomaľuje. U chlapcov sa rastový špurt začína neskôr, približne uprostred puberty.
Pravá predčasná puberta
Pravá predčasná puberta môže byť nazývaná aj ako gonadotropindependentná (t. j. od gonadotropínov závislá) centrálna predčasná puberta. Vo väčšine prípadov (najmä u dievčat) ide o takzvanú idiopatickú centrálnu predčasnú pubertu, čo znamená predčasné dospievanie z „neznámej príčiny“. Ako už bolo povedané, predčasná puberta označuje nástup dospievania skôr, ako je obvyklé (pred 8. rokom veku u dievčat a pred 9. rokom veku u chlapcov). Pri pravej predčasnej puberte sa hormonálna regulácia a sled vývoja pohlavných znakov zhoduje s normálnou pubertou – na rozdiel od stavu označovaného ako pseudopuberta, o ktorom pohovoríme na inom mieste. Rozdiel medzi normálnou a centrálnou predčasnou pubertou spočíva iba v skoršom nástupe pubertálnych zmien. Predčasne dospievajúce dieťa môže byť spočiatku vyššie a celkovo mohutnejšie ako jeho vrstovníci a spolužiaci v triede. Vzostup telesnej hmotnosti súvisí s predčasným pubertálnym urýchlením rastu (s rastovým špurtom). Urýchlené je však aj kostné zrenie, vypovedajúce o biologickom veku dieťaťa (stanovujeme z RTG snímku ľavého zápästia a ruky). Kostný vek dieťaťa odráža odhad ďalšieho rastu, preto môžeme približne určiť telesnú výšku dieťaťa v dospelosti – ide o stanovenie rastového odhadu. Vyšší vzrast predčasne dospievajúceho dieťaťa neznamená, že toto dieťa bude vysoké aj v dospelosti. Naopak, ak nie je včas začatá liečba, môže dôjsť k predčasnému uzáveru rastových štrbín, predčasnému ukončeniu rastu a k menšiemu vzrastu, ako by zodpovedalo dedičným predpokladom. Cieľom liečby je preto nielen dočasne zastaviť predčasný pubertálny vývoj, ale aj oddialiť uzáver rastových štrbín a predĺžiť čas rastu.
Zastavme sa teraz pri ďalších problémoch sprevádzajúcich predčasné dospievanie. Ide o zmeny v psychike a správaní. Tieto „problémy“ prichádzajú u ostatných detí až v období normálnej puberty. Uveďme napríklad predčasný záujem o druhé pohlavie, vzrušivosť, sebaukájanie (onanovanie). Problémy bývajú aj s poruchou sústredenia v škole a so začlenením do detského kolektívu. U väčšiny detí je príčina centrálnej predčasnej puberty neznáma. K aktivácii osi hypotalamus – hypofýza – gonády (pohlavné žľazy) a k predčasnému mužskému či ženskému pohlavnému vývoju dochádza skôr, ako je obvyklé. Vzácnejšie môžu byť príčinou predčasného dospievania cysty alebo nádory na spodine mozgu, iné ochorenie mozgu a centrálneho nervového systému alebo môže ísť o druhotný prejav a následok iného ochorenia a jeho liečby. Odborný detský lekár alebo detský endokrinológ môže preto odporučiť okrem odborných vyšetrení aj RTG vyšetrenie hlavy, CT (vyšetrenie počítačovým tomografom) alebo MR (magnetickou rezonanciou) na spresnenie diagnózy. Mozgové cysty a nádory spôsobujúce pravú predčasnú pubertu sú častejšie u chlapcov ako u dievčat, preto je podrobné vyšetrenie u chlapcov vždy nevyhnutné. Pravá predčasná puberta je asi 10× častejšia u dievčat ako u chlapcov, s oneskorenou pubertou je to naopak.
Predčasná puberta nezávislá od gonadotropínov (gonadotropinindependentná predčasná puberta)
Ide o predčasný vývoj pohlavných znakov vplyvom tvorby pohlavných hormónov, no iným mechanizmom, ako je to pri normálnej puberte. Príčinou je ochorenie obličiek alebo pohlavných žliaz (cysty, nádory, porucha tvorby hormónov pri vrodenej enzýmovej poruche alebo iná príčina). Odlíšenie je obvykle možné vďaka inému poradiu vývoja druhotných pohlavných znakov ako pri normálnej puberte (napríklad vývoj ochlpenia u chlapcov alebo zväčšenie penisu bez súčasného vývoja semenníkov). Liečba týchto stavov smeruje predovšetkým k odstráneniu príčiny, a tým aj k odstráneniu zdroja tvorby pohlavných hormónov. Gonadotropinindependentná predčasná puberta sa vyskytuje u dievčat aj u chlapcov. Môže ísť o súčasť McCune-Albrightovho syndrómu (kde sa často vyskytujú aj ďalšie endokrinné poruchy, môžu byť prítomné tiež kostné a kožné zmeny). Pri stave označovanom ako testotoxikóza sa semenníky vyvíjajú predčasne, no bez hormonálnej stimulácie z hypofýzy, na rozdiel od normálne prebiehajúcej alebo pravej centrálnej predčasnej puberty. Táto porucha sa častejšie vyskytuje v niektorých rodinách. Liečba sa zásadne odlišuje od liečby pravej predčasnej puberty, aj keď príznaky a priebeh predčasného dospievania sú pri testotoxikóze obdobné ako pri pravej predčasnej puberte. U chlapcov môže byť predčasná pseudopuberta podmienená aj niektorými hormonálne aktívnymi nádormi mozgu, pečene, semenníkov a nadobličiek alebo môže ísť o prejav zvýšenej tvorby androgénov v nadobličkách vplyvom hormonálnej poruchy. Predčasnú pseudopubertu môžu mať aj dievčatá s cystou vaječníka, s hormonálne aktívnymi nádormi nadobličiek a pohlavných žliaz, obdobne ako u chlapcov tiež pri hormonálnej poruche a zvýšenej tvorbe androgénov v nadobličkách.
Ostatné varianty predčasného dospievania (neúplné formy)
Predčasná telarché
je nezávažný a časovo ohraničený proces. Ide o jednostranný alebo obojstranný predčasný vývoj prsníkov. Vyskytuje sa najčastejšie u dievčat v dojčenskom období a môže vzácne pretrvávať do veku 3 – 4 rokov. Začiatok môže byť zistený už v prvých mesiacoch života (mnohokrát nadväzuje na novorodenecké obdobie). Tento stav sa spája s vplyvom materských hormónov (prestupujúcich do plodu v tehotenstve) a prechodom materských hormónov do mlieka v období dojčenia. V takých prípadoch telarché obvykle ustupuje po ukončení dojčenia. Predčasná telarché môže však vzniknúť aj vplyvom tvorby vlastných estrogénov (pohlavných hormónov) u normálnych zdravých dievčat pri pomalšom nástupe „spätnej väzby“ hormonálnej regulácie, ku ktorej po narodení dochádza (pozrite vyššie). U niektorých dievčat boli nájdené cysty vaječníka produkujúce estrogény. Môže však ísť aj o zvýšenú citlivosť mliečnych žliaz a tkaniva pŕs na estrogény, ktorých hladiny neprevyšujú normálne hladiny v tele. Niekedy sa uvažuje aj o možnom vplyve estrogénov prijatých v potrave (to však nebolo jednoznačne preukázané). Súčasne sa n e v y s k y t u j ú ostatné prejavy predčasného dospievania, rast dievčaťa je normálny. Veľkosť prsníkov sa môže meniť (zväčšovanie a zmenšovanie) v intervaloch 4 – 6 týždňov. Je nutné odlíšiť túto nezávažnú diagnózu (pokladanú za variant normálneho vývoja) od pravej predčasnej puberty. Žiadna liečba nie je pri predčasnej telarché nutná, robí sa len pravidelné sledovanie. Tento stav obvykle „samovoľne vyhasne“ počas jedného alebo dvoch rokov. Rast a definitívna telesná výška nie sú nepriaznivo ovplyvnené. Puberta nastupuje v normálnom veku, plodnosť je normálna. Tento stav je pravdepodobne mnohým rodičom známy, pretože v mnohých ľahších prípadoch nevyhľadajú odborné vyšetrenie.
Predčasná adrenarché
je neškodná a časovo ohraničená záležitosť. Ide o vývoj pubického ochlpenia a/alebo aj axilárneho ochlpenia (ochlpenie v podpazuší), ktoré sa u dieťaťa obvykle začína medzi 6. a 9. rokom, a to ako u chlapcov, tak aj u dievčat. Pubické ochlpenie tu predchádza pred vývojom ostatných pubertálnych znakov, to znamená pred vývojom semenníkov a penisu u chlapcov a pred vývojom pŕs u dievčat nastupujúcim v obvyklom veku. Môže sa objaviť aj mierne urýchlenie rastu spolu s miernym a nevýznamným urýchlením kostného veku. Ide o normálny prejav vývoja nadobličiek, stav si nevyžaduje žiadnu liečbu, len sledovanie. Diagnosticky je významné odlíšiť túto nezávažnú formu predčasného dospievania od pravej predčasnej puberty či od predčasnej pseudopuberty, ktorá môže byť spojená s nadobličkovými cystami či nádormi alebo inou poruchou, ako už bolo uvedené predtým. Obvykle je nutné endokrinologické vyšetrenie na spresnenie podstaty tejto odchýlky.
Izolovaná predčasná menarché
Ide o vzácne prípady dievčat, u ktorých sa začína menštruácia pred 10. rokom veku bez ďalších známok pohlavného zrenia. Krvácanie môže byť jednorazové alebo sa opakuje v pravidelných intervaloch aj niekoľko rokov a potom mizne. V obvyklom veku dochádza k normálnej puberte vrátane nástupu menštruácie. Diagnózu môže odborný lekár určiť až po vylúčení ostatných príčin predčasnej tvorby ženských pohlavných hormónov a/alebo po vylúčení inej príčiny krvácania z pošvy.
Liečba predčasnej puberty
A. Analógy GnRH (analógy gonadotropín releasing hormónu alebo analógy gonadoliberínu)
Lieky z tejto skupiny sú hormonálne prípravky, ktoré majú sčasti prirodzenú stavbu molekuly gonadoliberínu (GnRH). Sú upravené tak, že blokujú účinok prirodzene sa tvoriaceho hormónu gonadoliberínu (GnRH), ktorý sa tvorí v hypotalame. Pomocou týchto liekov dochádza k obsadeniu väzobných miest v mozgovom podvesku (alebo hypofýze) pre gonadoliberín. Hypofýza preto následne znižuje tvorbu gonadotropínov (FSH a LH), stimulácia pohlavných žliaz klesá až ustáva a tvorba pohlavných hormónov nadobúda prepubertálnu úroveň. Pokles a normalizácia hormonálnych hladín k prepubertálnej úrovni sa prejavuje blokovaním zmien typických pre centrálnu alebo pravú predčasnú pubertu. Pri liečbe týmito liekmi neboli preukázané nežiaduce vedľajšie účinky. Liečba musí prebiehať bez prerušenia podľa pokynov odborného lekára. Ak je liečba prerušená, obnovuje sa v krátkom čase dosiaľ cielene blokovaná hormonálna tvorba, a to má za následok postup puberty. Krátko po začatí liečby, ešte kým dôjde k nástupu priaznivého efektu liečby, môžu byť prechodne viditeľné prejavy mierne postupujúcej puberty. Ide napríklad o akné, zmeny nálady, mierne zväčšenie veľkosti pŕs, krátke krvácanie z pošvy (odlučovacie krvácanie maternicovej sliznice zo spádu hormonálnych hladín) či skôr len takzvané „špinenie“. Tieto príznaky vymiznú za niekoľko týždňov po začatí liečby. Analógy gonadoliberínu sú teraz podávané v depotných (dlhodobo pôsobiacich) injekciách vnútrosvalovo 1× za 28 dní, u niektorých pacientov je možné použiť injekčné formy, ktoré sa podávajú len 1× za 3 mesiace. Za normálnych okolností sa injekcie aplikujú v intervale 28 dní, na začiatku liečby môže byť interval aj kratší. Najvhodnejší liečebný cyklus určuje pre každé dieťa odborník. Príslušný odborný detský lekár, ktorým je detský endokrinológ alebo u dievčat tiež detský gynekológ, vyberie pre dieťa najvhodnejší preparát a spôsob liečby.
B. Cyproteron acetát
Tento liek pôsobí najmä priamo na úrovni pohlavných žliaz (vaječníkov a semenníkov), kde zabraňuje tvorbe mužských a ženských pohlavných hormónov. Vyrába sa v podobe tabliet a podáva sa obvykle 2 – 3× denne. V nedávnej minulosti sa ukázalo, že jeho účinnosť na liečbu pravej (centrálnej) predčasnej puberty je nedostatočná, je teda menej vhodný ako vyššie uvedené analógy gonadoliberínu. Preto sa teraz už niekoľko rokov na liečbu centrálnej predčasnej puberty nepodáva. Výnimkou môže byť krátkodobá prechodná liečba s cieľom oddialiť nástup menarché z rôznych dôvodov. Cyproteron acetát je významným liekom pre inú formu predčasnej puberty, ktorá nie je závislá od gonadotropínov. Tento liek potlačuje úspešne vývoj predčasného dospievania, no nepôsobí dostatočne na spomalenie vývoja kostného zrenia, a preto nezlepšuje definitívnu telesnú výšku. Cyproteron acetát ovplyvňuje aj tvorbu nadobličkového („stresového“) hormónu kortizolu, preto musí byť funkcia nadobličiek pri dlhodobej liečbe vyššími dávkami sledovaná a v niektorých prípadoch musí byť podaná injekcia kortizolu na podporu organizmu pri ťažkom ochorení či pred operáciou.
C. Iné stavy spojené s liečebnou reguláciou nástupu a priebehu puberty
U niektorých detí, ktoré s veľkou pravdepodobnosťou budú mať nízku telesnú výšku v dospelosti, môže byť vhodná súbežná liečba analógom gonadoliberínu a rastovým hormónom. Ide najmä o deti so závažnou poruchou rastu následkom vnútromaternicového oneskorenia rastu alebo o deti s preukázanou nedostatočnou tvorbou rastového hormónu. V takých prípadoch je odloženie nástupu puberty výhodou, umožňuje predĺženie času rastu (nastáva neskoršie vyzrievanie rastových platničiek a tým aj uzáver rastových štrbín). Výskum v tejto oblasti pokračuje.
Prehľad pracovísk zameraných v ČR na liečbu predčasnej puberty:
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol
V Úvalu 84, 150 06 Praha 5
224 431 111, www.fnmotol.cz
Klinika dětí a dorostu FN Královské Vinohrady
Šrobárova 50, 100 34 Praha 10
267 161 111, www.fnkv.cz
Endokrinologický ústav
Národní tř. 8, 116 94 Praha 1
224 905 111, www.endo.cz
Klinika dětského a dorostového lékařství VFN
Ke Karlovu 2, 121 00 Praha 2
224 961 111, www.vfn.cz
Dětská klinika Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem
Sociální péče 3316/12A, 401 13 Ústí nad Labem
477 111 111, www.mnul.cz
Dětská klinika FN Plzeň
Alej Svobody 80, 304 60 Plzeň-Lochotín
377 103 111, www.fnplzen.cz
Dětská klinika IPVZ Nemocnice České Budějovice
B. Němcové 585/54
307 87 České Budějovice 387 871 111, www.nemcb.cz
Dětská klinika FN Hradec Králové
Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové
495 831 111, www.fnhk.cz
I. dětská klinika FN Brno
Černopolní 9, 625 00 Brno
532 231 111, www.fnbrno.cz
II. dětská klinika FN Brno
Černopolní 9, 625 00 Brno
532 231 111, www.fnbrno.cz
Dětská klinika FN Olomouc
I. P. Pavlova 6, 775 20 Olomouc
588 441 111, www.fnol.cz
Klinika dětského lékařství FN Ostrava
17. listopadu 1790, 708 52 Ostrava
597 371 111, www.fnspo.cz